Pediatra de Cabecera

Hace demasiados años (para mi desgracia), conocí y me sentí fascinado por  Salud y Enfermedad de Hernan San Martín. Por entonces era estudiante de medicina y era obra de «obligada» lectura para los estudiantes progresistas que queríamos saber algo de salud pública al margen de la anquilosada asignatura homónima. Lo comprábamos a pesar de no ser texto de la asignatura. También cayó en mis manos su obra Ecología Humana y Salud, el Hombre y su Ambiente

Uno de los muchos conceptos de San Martín que me pareció revelador fue el concepto de enfermedad infecciosa como algo variable, que evoluciona en el tiempo, que tiene una historia, la historia de la relación entre dos especies. Cuando un germen se vuelve patógeno para los seres humanos tiende, en general, a provocar enfermedades agudas o subagudas, graves y con frecuencia mortales. Así comenzó la tuberculosis y, mucho más recientemente, el SIDA.

A medida que progresa la interacción entre ambas especies, la humana y el patógeno, hay una tendencia natural a la disminución de la gravedad de la enfermedad. Los individuos más resistentes a la misma sobreviven más y tienden a prevalecer en las poblaciones humanas y las cepas menos agresivas del germen tienen más posibilidades de sobrevivir que las agresivas, que matan a su huésped y desaparecen con él, dificultando su reproducción. Con el tiempo la enfermedad aguda se convierte en crónica.

Podemos citar, en este sentido, el desastre que causó el contacto entre los colonizadores y las poblaciones indígenas americanas que fueron diezmadas por enfermedades para ellos desconocidas. O las prostitutas de Nairobi resistentes al VIH. O la gravedad de la escarlatina hace que nos muestra «Mujercitas» ambientada en la Guerra de Secesión Norteamericana, que resulta mortal para Beth, que nunca se recuperará de haberla sufrido. O el defecto genético que produce la talasemia, que protege parcialmente de la malaria, y por eso la talasemia es mucho más prevalente entre las poblaciones que sufren el azote del paludismo.

La culminación ideal de este proceso sería la simbiosis: primero el comensalismo, como las bacterias habituales de la flora cutánea y orofaríngea,  y posteriormente el mutualismo, como la de las bacterias que producen vitamina K en el intestino o las que mantienen la acidez de la vagina y la protegen de infecciones.

Siguiendo a Darwin,  las mutaciones se producen continuamente, al azar. Muchas son letales o inútiles, pero otras producen mejoras. Si esta mejora consiste en una mayor resistencia a una enfermedad infecciosa, tenderá a prevalecer en la población al cabo del tiempo.

¿Puede esto aplicarse mutatitis mutandis a las mutaciones (valgame la redundancia 😉 ) de la gripe A?

HxNy

Las propiedades infectantes, la virulencia y la antigenicidad del virus de la gripe A dependen de unas proteínas del virus llamadas: Hemaglutinina (HA) y Neuraminidasa (NA).

HA y NA son glicoproteinas que se proyectan al exterior de la partícula vírica.  La HA es la mediadora de la fijación del virus a la célula infectada y de la entrada del material genético en ella, mientras que NA está involucrada en la liberación de los nuevos virus generados en la célula infectada  al exterior. Aquí se puede ver una animación que muestra el proceso de  replicación del virus dentro de las células.

Estas proteínas son objetivos para los fármacos antivirales.  Además cumplen una función de antígeno al que los anticuerpos pueden fijarse. Los virus de la gripe  A están clasificados en subtipos basándose en la respuesta antigénica a HA y NA, dando lugar a la nomenclatura H y N.

Tienen especial relevancia para la especie humana:

• H1N1, causante de la gripe española en 1918, de la gripe rusa – pandemia parcial del 77 -,  y la actual del 2009
• H1N2, endémico en humanos y cerdos.
• H2N2, responsable de la gripe asiática en 1957
• H3N2, que causó la gripe de Hong Kong en 1968
• H5N1, responsable de la amenaza de pandemia en 2007–08.

Deriva antigénica

ARN mensajero

Aproximadamente una vez cada diez mil nucleótidos (la longitud del ARN del virus de la gripe A), la ARN polimerasa comete un error en la inserción de un nucleótido,  lo que ocasiona que casi cada nuevo virus creado porta al menos una mutación.

La mayoría de las mutaciones del virus de la gripe no tendrán mayor significado para la especie humana, otras pueden añadir o restar agresividad o contagiosidad. Algunas mutaciones o la acumulación de varias puede hacer la HA y la NA cambien tanto antigénicamente  que  la inmunidad adquirida para la cepa original ya no sea útil. Es lo que se llama deriva antigénica,  la razón por la que podemos padecer la gripe por un serotipo determinado más de una vez en la vida.

Por ello, también, la vacuna antigripal debe ser modificada anualmente adaptándola a las cepas que se cree circularán en cada temporada.

A medida que la inmunidad natural o vacunal para una cepa determinada aumenta en la población,  su transmisión se hace más difícil y esto favorece la circulación de las nuevas cepas, que tenderán a reemplazar a las anteriores. Como queda dicho, las formas más benignas también tendrán ventajas evolutivas y tenderán a prevalecer.

Recombinación

La gripe es una enfermedad de aves y mamíferos. El ser humano, las aves y los cerdos son los reservorios fundamentales. En determinadas circunstancias puede producirse un intercambio genético entre los virus humanos y animales, que puede hacer que estos virus nuevos para el hombre sean capaces además de transmitirse de una persona a otra. Estas situaciones pueden dar lugar a las denominadas pandemias, que se caracterizan por afectar a población de todo el mundo.

El genoma del virus de la gripe que codifica entre otras proteínas la HA y la NA, está separado en ocho fragmentos diferentes. Si más de un virus gripal infecta a la misma célula se pueden producir una recombinación entre los diferentes fragmentos. Este proceso permite que surja un nuevo virus que presente una o unas nuevas proteínas H y N totalmente distintas de las que han presentado los virus que han estado circulando los años anteriores.

Génesis del virus gripal H1N1 de origen porcino.

En el caso de la pandemia del 2009 la infección es una variante de la cepa H1N1, con material genético proveniente de una cepa aviaria, dos cepas porcinas y una humana que sufrió una mutación y dio un salto entre especies (o heterocontagio) de los cerdos a los humanos, contagiándose de persona a persona. Ver figura adaptada (traducida) sacada de «Emergence and pandemic potential of swine-origin H1N1 influenza virus. Gabriele Neumann, Takeshi Noda & Yoshihiro. Nature 459, 931-939. 18 June 2009.

¿Puede el virus de la gripe pandémica recombinarse con otro virus para dar lugar a uno nuevo con mayor virulencia?

En teoría si, pero no hay ninguna prueba de que lo haya hecho. Probabilísticamente parece remoto, ya que históricamente esta recombinación se da a intervalos de tiempo de décadas. Los experimentos realizados en el laboratorio en modelos animales no han demostrado una especial predilección por la recombinación.

¿El virus de la gripe pandémica puede haber sido originado en un laboratorio?

Hace cinco días un grupo de virólogos encabezado por el australiano Gibbs publicó en Virology Journal un inquietante artículo  que va a dar mucho que hablar:

Gibbs AJ, Armstrong JS, Downie JC. From where did the 2009 ‘swine-origin’ influenza A virus (H1N1) emerge? Virol J. 2009 Nov 24;6(1):207. PMID: 19930669. Artículo completo en PDF

RESUMEN: El virus gripal  A (H1N1) de origen porcino que surgió en 2009 y que fue detectado por primera vez en seres humanos en Mexico, es una recombinación (reassortant) con al menos tres progenitores. Seis de sus genes son próximos en su secuencia al de los virus gripales H1N2 «recombinados-triples» aislados en cerdos en Norteamérica entre 1999-2000. Sus otros dos genes son de diferentes virus porcinos euroasiáticos «similares a aviares»; el gen NA es cercano al H1N1 aislado en Europa en 1991-1993, y el gen MP es cercano al virus H3N2 aislado en Asia en 1999-2000. Las secuencias de estos genes no revelan directamente la fuente inmediata de los virus dado que los más cercanos proceden de cepas aisladas (identificadas) recolectadas más de una década antes de que comenzara la pandemia humana.  Los tres padres del virus pueden haberse recombinado en algún lugar por medios naturales, tales como las aves migratorias, sin embargo, el vínculo consistente con virus porcinos sugiere que está involucrada la actividad humana. Nosotros discutimos una publicación que sugiere que las piaras de cerdos no controladas, el mercado intercontinental de cerdos vivos, junto con las barreras de cuarentena permeables, generaron la recombinación. Contrastamos esta sugerencia con la posibilidad de que quizás estén involucrados errores de laboratorio tales como el hecho de compartir cepas de virus y cultivos celulares, o quizás la producción de vacunas. El estudio de las secuencias genéticas de cepas aisladas que creen un puente temporal y filogenético entre el nuevo virus y sus padres permitirá distinguir entre estas posibilidades, y sugerimos donde debe buscarse. Es importante encontrar la fuente del nuevo virus si deseamos evitar futuras pandemias en lugar de limitarnos a tratar de minimizar las consecuencias después de que emerjan. El virus de la gripe es un patógeno zoonotico muy significativo.  La confianza pública en la investigación de la gripe y en la industria agroalimentaria basada en huéspedes de la gripe ha sido erosionada por muchos de los acontecimientos recientes que involucran al virus. Las medidas que restaurarían la confianza incluyen el establecimiento de una red administrativa internacional que coordine la supervisión (seguimiento), investigación y trabajo comercial con este virus y mantenga un registro de todas las cepas aisladas.

En síntesis:

• Los autores reconocen que el virus puede haber sido generado por causas naturales
• Discuten la posibilidad de que cerdos no controlados sanitariamente, el comercio internacional de ganado porcino vivo y la permeabilidad de las barreras impuestas por las cuarentenas estén involucrados
• Sugieren que quizás un error de laboratorio causó la liberación del virus.
• Proponen que
  • se investigue esa posibilidad
  • se cree un red internacional que coordine el seguimiento, la investigación y el trabajo comercial conel virus de la gripe  y mantenga un registro de todas las cepas aisladas.

Ninguna prueba. Nivel de evidencia: el mínimo «un quizás de experto».  A mi me parece pura especulación, muy erudita y alambicada, pero especulación al fin. Lástima que los titulares de periódicos y toda la banda conspiranoica darán por hecho lo que es una mera posibilidad teórica. Mucha gente quiere su minuto de gloria a la sombra del arbol de la nueva gripe. Las propuestas, ¡magníficas!, pero, ¿no es esa misión de la OMS?

¿Mutación letal?

Otras noticias nos ha sobresaltado recientemente. La mutación detectada y anunciada en Noruega y después reconocida por la OMS en otros países (Brasil, China, Japon, Mexico, Ucrania, y en USA),  vuelve,  y de nuevo asociada a casos graves, a detectarse en dos casos en Francia según un comunicado de prensa del L’Institut de veille sanitaire (InVS) .  No se ha documentado transmisión entre humanos (casos secundarios). Los casos no tenían relación entre sí. Uno de ellos era, además, resistente al oseltamivir (Tamiflu). Al parecer esa misma mutación había sido detectada hace meses en México, uno de los países mencionado por la OMS, pero no se consideró relevante en aquel momento por haberse encontrado en EE.UU, según ha declarado la directora del Instituto de Diagnóstico y Referencia Epidemiológicos mexicano, Celia Alpuche Aranda, quién también señaló que la OMS ha solicitado a todos los países que extremen la vigilancia y el seguimiento de la aparcición de mutaciones en general y de esta en particular.

Como ya queda dicho, que existan mutaciones es consustancial a la naturaleza del virus de la gripe. ¿Significa que se produzca la misma mutación en varios sitios no conectados  que hay alguna inestabilidad en el genoma que predispone a la misma? Es fundamental saber si se confirma que se asocia a formas graves de la enfermedad. También si, como sugieren las autoridades francesas, esto es debido a que afecta más profundamente las vías respiratorias. El virus H1N1 de la pandemia de 1918 tenía esta característica a expensas de poseer la capacidad de replicarse en ausencia de tripsina, a diferencia de otras cepas H1N1. También es importante saber si tiene capacidad de transmitirse entre humanos, si la vacuna pandémica  y/o  haber padecido la gripe pandémica confieren inmunidad contra esta cepa.

La OMS dice que es pronto para sacar conclusiones acerca de la relevancia clínica de esta cepa mutante.

De momento esto parece la excepción que confirma la regla. Sería una posible explicación, en este caso debida al virus, a esos cuadros graves sin factor de riesgo conocido. Queda por saber si hay algún factor o factores ahora desconocidos en el huésped que predispongan a cuadros graves.

Mientras tanto hay razones para el optimismo. Somos los descendientes de los supervivientes de la pandemia H1N1 de 1918 y de la parcial del 77 y lo estamos demostrando: con o sin vacuna la pandemia está causando cuadros gripales en general leves y autolimitados.

Así que permanezcamos vigilantes pero no nos dejemos asustar con el Coco del 2009.

Y sobre el Coco es la canción de Xuacu Amieva

Duérmete niño mío
que voy a cerner
calentarte la comida
fregar y amasar
al run run
duérmete niñito
al run run
no quiero dormir

Duérmete niño mío
que viene el coco
a llevarse a los niñitos
que duermen poco
al run run
duérmete niñito
al run run
no quiero dormir

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